Методические рекомендации "Основные требования к учебным программам специальной подготовки экспертов федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (розничная торговля и внутриаптечное изготовление лекарственных средств)" (утв. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 28 декабря 2005 г.)
По состоянию на 25 сентября 2006 года
Этап 1. Базовая подготовка:
1. Основные требования законодательства и международных/национальных стандартов в сфере обращения лекарственных средств.
Общая характеристика мирового и российского фармацевтического рынка: структура, участники, система взаимоотношений.
Философия государственного контроля. Требования действующего законодательства РФ. Применимые требования законодательства США и Европейского союза.
Основные принципы надлежащей лабораторной практики, надлежащей клинической практики, надлежащей производственной практики, надлежащей практики производства фармацевтических субстанций, надлежащей практики дистрибуции, надлежащей инженерной практики, надлежащей практики автоматизации.
Порядок лицензирования производства лекарственных средств. Осуществление контроля за соблюдением лицензионных требований и условий.
2. Система менеджмента качества в соответствии со стандартом ГОСТ Р ИСО 9001-2001 и внутренний аудит систем менеджмента качества в соответствии со стандартом ГОСТ Р ИСО 19011-2003.
3. Контроль качества на фармацевтическом производстве.
Принципы контроля качества (финальный контроль и контроль в процессе производства). Спецификации и фармакопеи. Калибровка и техническое обслуживание лабораторных приборов, их квалификация. Валидация аналитических методов (примеры). Отбор проб. Референтные и ретентные образцы. Статистическая обработка данных. Примеси. Результаты за пределами спецификаций: управление отклонениями.
4. Надлежащая производственная практика в соответствии с ГОСТ Р 52249-2004. Обеспечение качества. Требования к персоналу. Требования к помещениям и оборудованию. Требования к документации. Требования к производству лекарственных средств. Требования к контролю качества. Требования к работе по контрактам на производство продукции и проведение анализов. Требования к порядку работы с рекламациями и отзыву продукции. Требования к проведению самоинспекций.
Производство стерильных лекарственных средств. Производство медицинских биологических препаратов. Производство радиофармацевтических препаратов. Производство лекарственных средств для животных (кроме иммунных препаратов). Производство иммунных лекарственных средств для животных. Производство медицинских газов. Производство лекарственных средств из растительного сырья. Отбор проб исходных и упаковочных материалов. Производство жидкостей, кремов и мазей. Производство аэрозолей для ингаляций. Системы с компьютерным управлением и контролем. Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств. Производство лекарственных средств для клинических исследований. Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека. Аттестация процессов и оборудования. Подтверждение соответствия серии продукции с целью ее выпуска, выполняемое Уполномоченным лицом. Выпуск по параметрам. Производство активных фармацевтических субстанций.
5. Инспекция и аудит качества на фармацевтическом производстве.
Программы аудитов, планирование аудитов. Подготовка аудиторов. Проведение аудитов качества: коммуникативные навыки аудиторов, использование вопросников, отчет об аудите и контроль корректирующих действий. Подготовка к проведению аудита. Аудит системы обеспечения качества. Аудит помещений и оборудования. Аудит сырья и материалов. Аудит процесса производства. Аудит процессов маркировки и упаковки. Аудит контроля качества. Завершение аудита, подготовка отчета. Требования к проведению аудитов, устанавливаемые в США, Европейском союзе (примеры).
Этап 2. Практическая подготовка.
Этап 3. Дополнительная экспертная подготовка:
1. Фармацевтический инжиниринг. Приемка и квалификация систем и оборудования фармацевтических производств. Валидация.
Технологии как объект охраны. Международное общество фармацевтического инжиниринга (ISPE). Надлежащая инженерная практика. Помещения и оборудование для производства лекарственных средств. Вспомогательные системы, используемые в производстве лекарственных средств. Производство стерильных лекарственных средств. Нестерильное производство. Системы водоподготовки. Системы воздухоподготовки (HVAC). Системы стерилизации.
Обоснование инвестиций. Квалификация проекта (DQ). Калибровка и метрология. Установочная квалификация (IQ). Операционная квалификация (OQ). Понятие валидации. Анализ рисков для технологических систем (FMEA/FMECA). Валидация процесса (PQ). Валидация однородности смеси. Перспективная и ретроспективная валидация. Валидация аналитических процедур. Валидация процесса лиофилизации. Контроль изменений. Вариабельность параметров производства лекарственных средств.
2. Требования к стерильному производству.
Виды стерильных лекарственных средств. Способы обеспечения стерильности лекарственных средств. Чистые помещения. Оборудование для производства стерильных лекарственных средств. Требования к воде и пару для производства стерильных лекарственных средств. Вспомогательные системы. Особенности приготовления различных видов стерильных лекарственных средств. Маркировка и упаковка. Защита от перемешивания. Производство в асептических условиях. Процессы стерилизации.
Общие требования к валидации производства стерильных лекарственных средств. Мастер-план валидации. Валидация стерилизации влажным жаром. Валидация стерилизации сухим жаром. Валидация химической стерилизации. Валидация стерилизующей фильтрации. Валидация стерилизации ионизирующим излучением. Валидация систем водоподготовки. Валидация процесса лиофилизации. Валидация чистых помещений. Валидация асептических процессов. Мониторинг производства стерильных лекарственных средств. Выдача разрешения на выпуск в обращение по параметрам.
Стандарты ИСО для чистых помещений. Проектирование чистых зон. Требования к поведению персонала в чистых зонах. Обращение материалов в чистых зонах. Очистка и санитарная обработка чистых зон. Техническое обслуживание чистых зон. Изоляционные технологии.
3. Требования к производству твердых лекарственных форм.
Виды твердых лекарственных форм. Помещения и оборудование для производства твердых лекарственных форм. Системы водоподготовки. Подготовка сырья. Приготовление порошковых смесей. Особенности производства различных видов твердых лекарственных средств. Нанесение покрытий. Маркировка и упаковка. Защита от контаминации и перекрестной контаминации.
Общие требования к валидации производства твердых лекарственных средств. Мастер-план валидации. Валидация процесса грануляции. Валидация однородности смеси. Валидация процесса таблетирования. Валидация процесса нанесения покрытия на таблетки. Валидация процесса заполнения капсул. Валидация процесса упаковки. Перспективная и ретроспективная валидация производства твердых лекарственных форм.
4. Требования к производству нестерильных жидких лекарственных форм, мазей и кремов.
Помещения и оборудования для производства нестерильных жидких лекарственных форм, мазей и кремов. Особенности производства различных видов нестерильных жидких лекарственных форм, мазей и кремов. Маркировка и упаковка. Вспомогательные системы. Валидация производственных процессов. Валидация процесса паростерилизации оборудования. Валидация систем водоподготовки. Особенности валидации процессов очистки и санитарной обработки.
5. Требования к очистке и санитарной обработке. Фармацевтический мониторинг.
Введение в микробиологию. Надлежащая практика микробиологической лаборатории. Тестирование на стерильность. Пирогены и тесты на пирогенность. Дезинфектанты и консерванты. Микробиологические аспекты валидации. Биологические индикаторы. Микробиологический мониторинг.
Требования регламентирующих документов к процессам очистки и санитарной обработки. Валидация процессов очистки и санитарной обработки. Системы CIP/SIP и их квалификация и валидация. Отбор проб с поверхности оборудования. Допустимые пределы остатков.
6. Методы статистической обработки данных.
Инструменты статистической обработки данных. Основы статистики и теории вероятности. Описательная статистика. Индекс возможностей процесса. Диаграмма Исикавы. Анализ Парето. Карты Шухерта. Тестирование статистических гипотез. Анализ рассеяний (однофакторный и двухфакторный). Регрессионный анализ.
7. Автоматизированные системы фармацевтического производства. Автоматизированные системы. Надлежащая практика автоматизации. Некоторые виды используемого программного технического обеспечения. Выбор и аудит поставщика компьютерной техники. Жизненный цикл, квалификация и валидация автоматизированных систем управления. Электронная подпись и электронные протоколы. Электронный формат документации. Контроль отклонений автоматизированных систем.
Рекомендуемые материалы для изучения
1. Федеральные законы Российской Федерации.
1.1. Закон РФ от 22.07.93 N 5487-1 "Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан";
1.2. Федеральный закон от 22.06.98 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах";
1.3. Федеральный закон от 14.07.01 N 134-ФЗ "О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при проведении государственного контроля (надзора)";
1.4. Федеральный закон от 08.01.98 N 3-ФЗ "О наркотических средствах и психотропных веществах" (ред. 01.12.04, 09.05.05);
1.5. Федеральный закон от 08.08.01 N 128-ФЗ "О лицензировании отдельных видов деятельности".
2. Постановления Правительства Российской Федерации.
2.1. Постановление Правительства РФ от 30.06.04 N 323 "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития";
2.2. Постановление Правительства Российской Федерации от 16.07.05 N 438 "О порядке ввоза и вывоза лекарственных средств, предназначенных для медицинского применения";
2.3. Постановление Правительства РФ от 13.08.97 N 1013 "Об утверждении перечня товаров, подлежащих обязательной сертификации, и перечня работ и услуг, подлежащих сертификации";
2.4. Постановление Правительства РФ от 06.04.04 N 155 "Вопросы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития";
2.5. Постановление Правительства РФ от 04.07.02 N 500 "Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств".
3. Приказы Минздрава/Минздравсоцразвития России.
3.1. Приказ Минздрава России от 04.04.03 N 137 "Об утверждении Порядка осуществления государственного контроля качества лекарственных средств на территории Российской Федерации";
3.2. Приказ Минздрава России от 15.12.02 N 382 "Об утверждении Инструкции о порядке уничтожения лекарственных средств";
3.3. Приказ Минздрава России от 15.12.02 N 383 "Об утверждении Порядка отбора образцов лекарственных средств для проведения испытаний в целях сертификации";
3.4. Приказ Минздрава России от 15.12.02 N 385 "О создании Апелляционной Комиссии Минздрава России по вопросам сертификации лекарственных средств";
3.5. Приказ Минздрава России от 19.06.03 N 266 "Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации";
3.6. Приказ Минздрава России от 19.06.03 N 267 "Об утверждении Правил лабораторной практики в Российской Федерации";
3.7. Приказ Минздрава России от 04.04.03 N 138 "Об утверждении Порядка выдачи заключения о соответствии организации производства лекарственных средств требованиям Федерального закона "О лекарственных средствах"".
4. Стандарты Российской Федерации.
4.1. ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств";
4.2. ОСТ 64-02-003-2002 от 15.04.03 "Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства";
4.3. ОСТ 42-2-72 "Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности";
4.4. ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств";
4.5. ГОСТ Р ИСО 9000-2001 "Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь";
4.6. ГОСТ Р ИСО 9001-2001 "Системы менеджмента качества. Требования";
4.7. ГОСТ Р ИСО 9004-2001 "Системы менеджмента качества. Рекомендации по улучшению деятельности";
4.8. ГОСТ Р. "Регистр систем качества. Временный порядок сертификации производств с учетом требований ГОСТ Р 9001-2001".
5. Зарубежные регламентирующие документы.
5.1. Директива Европейского парламента и Совета от 06.11.01 N 2001/83/ЕС "О кодексе Сообщества в отношении лекарственных средств для человека";
5.2. Директива Комиссии Европейского союза от 13.06.91 N 91/356/ЕЕС "Об установлении основных принципов и правил надлежащей производственной практики лекарственных средств для применения у человека";
5.3. Документ Комиссии Европейского союза от 31.08.04 N EMEA/INS/GMP/3351/03/Rev.2 "Свод правил Сообщества по инспекциям и обмену информацией";
5.4. Стандарты ISO серии 9000, ISО14000, SA8000, OHSAS18000; ISО19011;
5.5. Рекомендации Конвенции по фармацевтическим инспекциям от 26.10.04 N PI 002-2 "Требования к системе качества фармацевтических инспекций".
5.6. Руководства FDA (США) по проведению инспектирования:
- Производства активных фармацевтических ингредиентов химической природы (сентябрь 1991);
- Систем водоподготовки (июль 1993);
- Лиофилизации парентеральных средств (июль 1993);
- Микробиологических фармацевтических лабораторий контроля качества (июль 1993);
- Фармацевтических лабораторий контроля качества (июль 1993);
- Валидации процессов уборки и чистки (июль 1993);
- Производителей дозированных лекарственных средств (октябрь 1993);
- Производителей стерильных субстанций (июль 1994);
- Производства наружных лекарственных средств (июль 1994);
- Производства оральных растворов и суспензий (август 1994);
- Производства твердых форм для орального применения на предразрешительном/постразрешительном этапах (январь 1994).
Руководитель Федеральной службы
по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития
Р.У. Хабриев